Okresní galerie Klenová byla založena v roce 1964. Prvním ředitelem byl jmenován klatovský malíř Vladimír Levora, který se zasloužil o zpřístupnění tehdy zpustlého hradu a zámku. Galerie začala postupně budovat vlastní sbírkový fond. V počátečních letech se vystavovalo převážně české umění 19. století ze sbírek Národní galerie v Praze a Západočeské galerie v Plzni. V roce 1973 ztratila klenovská galerie samostatnost a stala se součástí Okresního muzea v Klatovech. Akviziční i výstavní činnost galerie byla v té době omezena, navíc zde chyběli odborní pracovníci. V historii galerie však existují světlá místa, která stojí zato připomenout. Jedním z nich byla legendární výstava Maxmiliána Pirnera v r. 1979, připravená Dr. Romanem Prahlem, dalším pak otevření stálé expozice malířky Vilmy Vrbové - Kotrbové a jejího manžela restaurátora Františka Kotrby ve Vile manželů Kotrbových (1976, v r. 1989 byla zrušena). Z oblastí akviziční je třeba zmínit nákup velkého souboru významných umělců tehdejší střední generace v r. 1987 a 1988 (J. Sopko, I. Ouhel, M. Rittstein, V. Novák, J. Sozanský, V. Bláha, F. Hodonský a další) v rozsahu a kvalitě, které neměly v Čechách obdoby. Tento počin pak předznamenal činnost galerie po r. 1989.
Současná Galerie Klatovy / Klenová vznikla v přímé souvislosti s listopadovými událostmi v r. 1989. Tehdy se podařilo "vybojovat" přízemí domu č. 149/I na klatovském náměstí, kde se nacházela expozice městského muzea z dějin dělnického hnutí, a uspořádat zde výstavu fotografií z listopadových demonstrací. Ve stejném duchu se nesla i druhá výstava, jež představila fotografie ze sovětské okupace v r. 1968. Protože následovaly další akce, které už měly ryze výtvarný charakter, bylo rozhodnuto, že výstavní činnost v těchto prostorách dostane oficiální ráz. Vhodným řešením se ukázalo spojení s galerií na zámku Klenová, která v té době byla součástí muzea. Vznikla samostatná instituce s novým názvem Galerie Klatovy - Klenová, která přešla pod nového zřizovatele - Ministerstvo kultury.
Před novým vedením galerie stál v první řadě úkol zastavit postupné chátrání zámku Klenová, ve kterém se objevila dřevomorka, a konzervace hradního torza. Posledně jmenované je téměř nepřetržitá práce, která pokračuje od šedesátých let až dodnes. Také klatovská Galerie U Bílého jednorožce prošla úpravami. Zpočátku se vystavovalo pouze v přízemí a v prvním patře, časem bylo upraveno podzemí se zajímavými sklepními prostory a v r. 1992 i druhé patro. Na jaře roku 2008 byla v přízemí otevřena galerijní kavárna, v níž se konají vernisáže.
Po své reorganizaci galerie razantně změnila svou koncepci. Z Klenové byla odstraněna venkovní expozice soch, v níž převažovali autoři poplatní předchozímu režimu a venkovní prostory byly doplněny o plastiky špičkových českých umělců (např. J. Róna, J. Seifert, M. Kotrba). Jak přibývaly výstavní prostory (v současnosti na Klenové hrad, zámek, sýpka, purkrabství, hranolová věž), získával na rozmanitosti i výstavní program. Galerie se začala orientovat na současné umění a snažila se o mezinárodní přesah svých aktivit, které zahrnovaly hlavně Slovensko a Itálii, kde vznikla spolupráce s významnými kurátory a umělci (V té době se uskutečnila i reciproční výstava z galerijní sbírky v italském Saló.) Dále se soustředila na umění českých exulantů, pořádala mezinárodní sympózia, střídavě pro studenty výtvarných oborů a erudované výtvarníky.
Od roku 1991 do roku 1994 pořádala proslulou sérii výstav Šedá cihla (kurátor Helena Hrdličková). Byly to representativní salóny tvorby žijících autorů, jež ve své době neměly obdobu. Každý ročník měl jiné zacílení, nejvýrazněji se odlišoval poslední, ve kterém se představili umělci exilu. Byl to první a dosud jediný pokus o zmapování této oblasti. Galerie pravidelně nakupovala a do své sbírky se jí dařilo získávat jedinečná díla klasiků českého moderního umění, zejména z období po 2. světové válce (Kolíbal, Janoušek, Palcr, Sekal, Karlíková atd.). Kromě výstav odborně zajištěných z vlastních zdrojů, galerie spolupracovala s nejvýznamnějšími českými kurátory (Jaromír Zemina, Jiří Zemánek, Jiří Valoch, Mahulena Nešlehová, Jana a Jiří Ševčíkovi).
Trvá spolupráce se základními uměleckými školami v podobě výukového programu „Animace“ a výstavami nejlepších prací jejich žáků a s vysokými uměleckými školami opět s prezentací uměleckých děl jejich nejlepších studentů.
V posledních letech galerie zpřístupnila veřejnosti další atraktivní prohlídkové trasy hradního prostoru a snaží se o další opravy a tím i širší nabídky veřejnosti.
Mediálními partnery galerie jsou internetový server ŠumavaNet.cz a časopisy Art&Antiques a Flash Art.
V roce 2015 získala Galerie Klatovy / Klenová certifikát pro I. stupeň Českého systému kvality služeb.